Manifestazioni oculari nella malattia di Fabry: nuovi orizzonti sulla superficie oculare come biomarcatore precoce
Abstract
Introduzione: La malattia di Fabry presenta segni oculari precoci spesso subclinici. Questo studio indaga la superficie oculare come potenziale biomarcatore non invasivo di malattia.
Metodi: Studio trasversale caso-controllo condotto presso l’Università degli Studi di Napoli “Federico II”: 65 pazienti con Fabry (130 occhi) e 121 controlli sani (242 occhi). Valutazione standardizzata con test di Schirmer I, colorazioni NEI e analisi con TearCheck® (meibografia per perdita ghiandolare—MGL, NIBUT per la stabilità del film lacrimale, OSIE per il grado di infiammazione).
Risultati: Nei pazienti con Fabry si è rilevata una MGL significativamente maggiore (41,5±12,3% vs 26,7±11,1%; p<0,001) e un NIBUT ridotto (5,4±2,1 s vs 9,1±2,7 s; p<0,001); Schirmer e OSIE non mostravano differenze significative. I modelli multivariati hanno confermato un effetto indipendente della Fabry su MGL e NIBUT, con elevata correlazione intra-soggetto (ICC), suggerendo un coinvolgimento delle ghiandole di Meibomio precoce e stabilmente rilevabile. Malgrado le alterazioni strutturali, la sintomatologia risultava in tutti i casi lieve o assente (OSDI < 13), in linea con la neuropatia delle piccole fibre.
Conclusioni: Meibografia e NIBUT delineano un fenotipo evaporativo subclinico nella malattia di Fabry, proponendo la superficie oculare come finestra precoce di coinvolgimento sistemico e possibile endpoint di monitoraggio terapeutico. L’integrazione routinaria di questi test potrebbe anticipare la diagnosi e consentire un trattamento precoce della superficie oculare, anche in assenza di sintomi, riducendo il rischio di complicanze e favorendo un follow-up personalizzato in un’ottica di medicina di precisione.
Keywords: Malattia di Fabry, Dry eye, Disfunzione delle ghiandole di Meibomio, Meibografia.
Introduzione
La malattia di Fabry (FD) è una rara patologia ereditaria da accumulo lisosomiale, causata da una mutazione del gene GLA sul cromosoma X, che determina una riduzione o assenza dell’enzima α-galattosidasi A (α-Gal A), deputato alla scomposizione dei glicosfingolipidi.
Tale deficit enzimatico determina l’accumulo intracellulare di glicosfingolipidi, in particolare globotriaosilceramide (Gb3) e della sua forma deacilata lyso-Gb3, in diversi tessuti dell’organismo. Ne risulta un danno progressivo a carico di diversi organi e tessuti, ed in particolare a livello vascolare, renale, cardiaco, cutaneo, oftalmologico e neurologico, con manifestazioni sistemiche che possono comparire sin dall’infanzia e progredire nel tempo. I principali sintomi neurologici sono il dolore neuropatico, sensazioni dolorose alle mani e ai piedi (acroparestesie) e cefalea. A livello cutaneo può essere osservata la comparsa di piccole lesioni rosso-brune (angiocheratomi). Tra i principali segni sistemici, dobbiamo considerare episodi febbrili ricorrenti, assenza o riduzione della sudorazione (ipoanidrosi), disturbi gastrointestinali, affaticamento, e nel tempo, insufficienza renale, affezioni cardiache e cerebrovascolari (ipertrofia ventricolare sinistra, ictus).
Sebbene la diagnosi si basi su dati clinici tipici e caratteri genetici specifici, l’identificazione precoce della malattia è spesso complessa per l’eterogeneità e la variabilità dell’espressione fenotipica, specialmente nelle donne portatrici.
Una volta posto il sospetto diagnostico, la riduzione dell’attività ematica dell’alfa-galattosidasi può essere rilevata e la diagnosi viene confermata dall’identificazione di una mutazione del gene GLA tramite test genetico.
Negli ultimi anni la prognosi dei pazienti Fabry è stata profondamente modificata dall’introduzione della terapia enzimatica sostitutiva (ERT), mediante somministrazione endovenosa dell’enzima alfa-galattosidasi A ricombinante, o, per alcuni tipi di mutazione del gene, la terapia chaperonica con somministrazione orale di Migalastat, che funziona stabilizzando l'enzima alfa-galattosidasi A, consentendogli di svolgere il suo ruolo nella degradazione dei lipidi e contrastare così l'accumulo tossico nei lisosomi che caratterizza la malattia.
La diagnosi precoce è fondamentale per iniziare il trattamento prima che si instaurino danni irreversibili, migliorando così l’aspettativa e la qualità di vita dei pazienti. Tra gli organi bersaglio della malattia, l’occhio occupa un ruolo peculiare poiché offre la possibilità di osservare in vivo e in forma non invasiva alterazioni microvascolari e tissutali che possono riflettere il danno sistemico.
Manifestazioni oculari classiche
Le manifestazioni oculari di Fabry sono numerose e rappresentano spesso un campanello d’allarme diagnostico o addirittura il primo segno clinico della malattia.
• Cornea verticillata: opacità corneale ad aspetto vorticoso, dovuta al deposito di glicosfingolipidi nell’epitelio. È il segno oculare più tipico, presente in oltre il 90% dei pazienti di sesso maschile e nel 70% delle femmine portatrici.
• Cataratta anteriore a raggiera e cataratta subcapsulare posteriore: si manifestano precocemente, spesso in età giovanile.
• Tortuosità vascolare congiuntivale e retinica, con teleangectasie e microaneurismi, espressioni del coinvolgimento generalizzato dell’endotelio.
• Alterazioni corneali e congiuntivali documentate in vivo dalla microscopia confocale (IVCM), che evidenziano deposito lipidico nelle cellule epiteliali e perdita di fibre nervose corneali.
• Modificazioni microvascolari retiniche identificate mediante angiografia OCT (OCT-A), che evidenzia una riduzione della densità capillare superficiale ed incremento di quella profonda, indicativi di una disfunzione endoteliale precoce.
Questi reperti, anche se raramente compromettono la funzione visiva, sono fondamentali perché riflettono alterazioni sistemiche e possono anticipare i segni renali o cardiaci.
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