Neuroprotezione e glaucoma: l’entusiasmo rinasce con il NAD

Neuroprotezione nel glaucoma

Si stima che l’incremento dell’incidenza del glaucoma porterà nel prossimo futuro a una prevalenza di undici milioni di pazienti. Paradossalmente, questo si verificherà nonostante siano disponibili strategia farmacologiche e terapie chirurgiche in grado di ridurre efficacemente la pressione intraoculare. Tutto ciò indica chiaramente che i pazienti glaucomatosi necessitano di un approccio terapeutico pleiotipico, complementare alla terapia ipotonizzante. Tra i differenti approcci proposti, è stata ripetutamente avanzata la strategia neuroprotettiva volta a contrastare la morte delle cellule ganglionari (RGC). Purtroppo, al momento risultano assenti delle reali terapie neuroprotettive la cui efficacia emerga chiaramente da studi clinici randomizzati e controllati.

Una comprensione approfondita del processo patologico alla base di una determinata patologia neurodegenerativa è il prerequisito essenziale per riuscire a identificare efficaci interventi terapeutici. È opinione di chi scrive che i precedenti tentavi volti a traslare in clinica i risultati degli studi preclinici su modelli animali di neuroprotezione glaucomatosa sono risultati fallimentari a causa dell’incompleta comprensione dei processi molecolari e cellulari coinvolti nella morte delle RGC.

In questo scenario, l’eco dell’insuccesso dei trials clinici volti a testare in più di duemila pazienti l’efficacia anti-eccitotossica della memantina ha causato inevitabile scetticismo circa la reale possibilità di contrastare la neurodegenerazione glaucomatosa.

Recentemente però, in contrastato con l’ipotesi eccitotossica che è volta a proteggere il soma delle RGC, l’attenzione si è rivolta allo studio dei meccanismi coinvolti nella degenerazione glaucomatosa dei loro assoni. Tali studi hanno portato a identificare molecole neuroprotettive innovative che hanno dimostrato efficacia non solo in modelli sperimentali di glaucoma, ma anche in studi pilota su pazienti affetti da tale patologia.

In questo articolo, metteremo in evidenza il ruolo emergente della degenerazione assonale programmata (programmed axonal degeneration, PAD) e della deregolazione dell’omeostasi assonale del nicotinamide-adenin dinucleotide (NAD) nella patogenesi della neuropatia glaucomatosa. Verranno inoltre riportate le evidenze cliniche dell’efficacia terapeutica della supplementazione dietetica di NAD in pazienti glaucomatosi.

Patogenesi del glaucoma: rivalutazione dei meccanismi neurodegenerativi

Esiste ampia condivisione che il danno assonale precoce a livello della testa del nervo ottico rappresenta un evento chiave e precoce durante la progressiva perdita del campo visivo. Vari studi preclinici confermano questa interpretazione. Per esempio, nei topo di ceppo DBA2J che sviluppano un glaucoma pigmentario spontaneo, le prime anomalie strutturali si verificano a livello degli assoni che attraversano la lamina cribrosa e solo in seguito segue una completa degenerazione degli assoni del nervo ottico, dello strato delle fibre nervose retiniche e dei somi delle RGC.

Queste cinetiche neurodegenerative sono chiaramente in contrasto con la teoria eccitotossica, essendo quest’ultimo un evento che implica in primis una perdita dei somi neuronali.

La protezione del soma delle RGC appare quindi meno rilevante rispetto al mantenimento dell’integrità morfo-funzionale dei loro assoni. Tale affermazione è confermata dallo studio nei quali si è protetto la morte del soma delle RCG dei topi DBA2J tramite delezione del gene proapoptotico BAX.

Questo studio ha dimostrato che, durante lo sviluppo della neurodegenerazione glaucomatosa, i somi delle RGC rimanevano intatti mentre i loro assoni andavano egualmente e inesorabilmente incontro a degenerazione.

È chiaro, pertanto, che la degenerazione delle strutture retiniche in corso di glaucoma inizia a livello degli assoni delle RGC quando si uniscono per formare la testa del nervo ottico a livello della lamina cribrosa.

Quest’ultima emerge pertanto come la sede d’insorgenza primaria della neurodegenerazione glaucomatosa.

Ne deriva che riuscire a comprendere gli eventi fisiopatologici che si verificano a livello di questa struttura anatomica è un passaggio cruciale al fine di poter sviluppare terapie neuroprotettive che possano poi essere realisticamente traslate in clinica.

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