La Neuroprotezione nel Glaucoma in Italia: risultati della Survey Neuroprotection in Glaucoma Su.N.I.G - Stop the RoP
ABSTRACT
Obiettivi: Esplorare l’uso clinico dei neuroprotettori nel glaucoma in Italia.
Metodi: La Survey Nazionale sulla Neuroprotezione nel Glaucoma Su.N.I.G. (Survey Neuroprotection in Glaucoma) è una raccolta di casistica clinica per finalità di pubblicazione condotta tra ottobre 2022 e ottobre 2023, che ha coinvolto 85 Specialisti in Oftalmologia distribuiti su tutto il territorio Nazionale. Ad ogni oculista è stato chiesto di monitorare, nella propria realtà clinica e in un arco temporale di 6 mesi, pazienti con Glaucoma Primario ad Angolo Aperto controllati dal punto di vista pressorio e, vista la precedente progressione non controllata dal solo ipotensivo, già in trattamento con neuroprotezione sistemica. La casistica clinica è stata raccolta attraverso l’inserimento su una apposita piattaforma online dei dati relativi alla tipologia di terapia neuroprotettiva in atto, con annotazione dei principali parametri strumentali secondo comune pratica clinica: fondo oculare, acuità visiva, esame gonioscopico, tonometrico e indici del campo visivo (MD, PSD).
Risultati: La Survey Su.N.I.G ha collezionato i dati raccolti da 85 Specialisti in Oftalmologia del territorio Nazionale su 2.339 pazienti glaucomatosi. Riguardo al trattamento neuroprotettivo in atto all’inizio della raccolta della casistica clinica, la quasi totalità dei pazienti (2.251, 96.3%) ha utilizzato citicolina in soluzione orale (Alimento a Fini Medici Speciali - AFMS). Dai dati raccolti emerge un significativo miglioramento degli indici medi del campo visivo (MD e PSD) dopo 6 mesi dall’inizio della Survey.
Conclusioni: La Survey Su.N.I.G, sulla base delle nostre conoscenze, rappresenta la più grande raccolta di casistica clinica nell’ambito della neuroprotezione nel glaucoma. I dati di questa raccolta di casistica clinica con finalità di pubblicazione, hanno confermato su vastissima scala e nella real life i dati di ricerca clinica dei recenti RCT pubblicati.
Keywords: Glaucoma – Neuroprotezione – Citicolina in soluzione orale.
Introduzione
Il glaucoma è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita delle cellule ganglionari retiniche (RGC) e dei loro assoni.
È la principale causa di cecità irreversibile e la seconda causa di cecità nel mondo, e rappresenta un enorme onere su scala globale.
Il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) è il sottotipo predominante di glaucoma. Il numero di casi di POAG nella popolazione adulta (40-80 anni) è stato stimato a 52,68 milioni nel 2020 e a 79,76 milioni nel 2040.
La prevalenza del POAG nella popolazione varia ampiamente nelle diverse casistiche, a causa delle variazioni dei fattori di rischio come età, sesso e la posizione geografica della popolazione in studio. La prevalenza media complessiva a livello mondiale del POAG è stata stimata del 2,4% con un aumento significativo all’aumentare dell’età. In Italia si stima che siano diagnosticati circa 800.000 pazienti, il 20% dei quali è esposto al rischio concreto di perdere la vista. Il principale fattore di rischio è l’ipertensione oculare (IOP), che provoca un danno prima a livello delle cellule ganglionari retiniche e poi lungo le vie ottiche centrali, sino al nucleo genicolato laterale e alla corteccia visiva. Le conseguenze anatomo-funzionali di tale processo sono rappresentate da un progressivo assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche, da una progressiva escavazione della testa del nervo ottico e da conseguenti danni alla funzione visiva.
Il danno visivo conseguente alla perdita delle RGC si presenta sotto forma di comparsa ed estensione di aree scotomatose e riduzione progressiva del campo visivo che può condurre alla cecità. Essendo il danno visivo irreversibile, è fondamentale intercettare la patologia negli stadi più precoci in modo da poter instaurare un trattamento tempestivo con lo scopo di rallentare o arrestare la progressione della malattia prima che questa produca danni sintomatici. Tuttavia, il decorso fino agli stadi pre-terminali è spesso asintomatico per il paziente e la patologia tipicamente viene diagnosticata casualmente in occasione di visite fatte di solito per altre ragioni.
È nozione accertata, inoltre, che non tutti i pazienti progrediscono allo stesso modo. A fronte di alcuni che progrediscono in modo molto lento nel corso degli anni, in altri la malattia può decorrere in modo più aggressivo con una progressione più veloce, mettendo a rischio la funzione visiva e la qualità di vita in tempi molto più brevi. Secondo le Linee Guida della Società Europea del Glaucoma (EGS), l’obiettivo della terapia medica del glaucoma è preservare la funzione visiva e la qualità di vita ad essa correlata.
A differenza di altre malattie neurodegenerative che non hanno trattamenti di comprovata efficacia, il glaucoma dispone di terapie (farmacologiche, laser o chirurgiche) che, attraverso la riduzione della pressione oculare, sono in grado di controllarne il decorso clinico nella maggior parte dei casi. Queste conoscenze derivano da numerosi studi clinici randomizzati e controllati condotti nelle ultime decadi che hanno dimostrato come la riduzione della IOP nel glaucoma si associa ad una riduzione del rischio di progressione del danno visivo consacrando così questa strategia terapeutica a pilastro del trattamento del glaucoma. Tuttavia, diversi trial Internazionali, a partire dall’Early Manifest Glaucoma Trial fino ai più recenti risultati dell’United Kingdom Glaucoma Treatment Study (UKGTS) pubblicati su Lancet, sono concordi nel rilevare che in una significativa proporzione di pazienti glaucomatosi, che arriva sino al 46%, la neurodegenerazione ed il danno visivo continuano a progredire inesorabilmente fino alla cecità nonostante un’apparentemente efficace riduzione della IOP. Questo si spiega con la complessa fisiopatologia del glaucoma, per la quale, seppur la patogenesi del danno a carico della cellula ganglionare retinica e del suo assone non è ancora del tutto caratterizzata, è stata documentata una vasta gamma di meccanismi di danno neurodegenerativo tra cui: l’eccitotossicità da glutammato, alterazioni nei livelli di neurotrofine, lo sbilanciamento nei livelli di ossido nitrico e la disfunzione mitocondriale con conseguente morte cellulare. Tutti meccanismi su cui la sola riduzione della IOP non riesce ad agire. L'ampliamento delle conoscenze sull'eziopatogenesi del glaucoma e la necessità di un intervento per arrestare la progressione dei difetti visivi, hanno quindi orientato la Ricerca Scientifica Internazionale ad esplorare e studiare molecole in grado di esercitare un effetto neuroprotettivo, di neuropotenziamento o neurorigenerazione sulle cellule ganglionari retiniche, sul nervo ottico e le vie ottiche centrali, con un meccanismo d’azione diretto sulle strutture nervose e quindi non necessariamente legato all’effetto ipotonizzante.
Per “neuroprotezione” si intende quel paradigma terapeutico finalizzato a rallentare o prevenire la morte del neurone e a mantenere la fisiologica funzione ad esso associata e rappresenta, già da molto tempo, l’obiettivo clinico e sperimentale del trattamento di molte malattie neurodegenerative dell’occhio, del cervello e del sistema nervoso periferico.
Il termine “neuroenhancement” fa invece riferimento all’effetto di terapie in grado di determinare un potenziamento nel breve termine, solitamente dose-dipendente, della funzione neurologica residua nel corso di malattie neurodegenerative (es. funzione cognitiva o emozionale nell’Alzheimer o funzione visiva nel glaucoma). Al contrario, quando parliamo di "neurorigenerazione" intendiamo la possibilità di rigenerare in parte o in toto le cellule neuronali danneggiate.
La neuroprotezione in tutte le sue declinazioni è una strategia terapeutica ampiamente studiata nell’ambito della famiglia delle malattie neurodegenerative di cui il glaucoma a tutti gli effetti fa parte. Il glaucoma, infatti, nonostante colpisca una popolazione neuronale diversa (cellule ganglionari retiniche) presenta caratteristiche molto simili alle altre malattie neurodegenerative.
La specificità per una popolazione neuronale, la propagazione del danno neuronale tramite degenerazione transinaptica e la morte cellulare prevalentemente per apoptosi sono infatti alcune delle caratteristiche che accomunano il glaucoma a patologie quali la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson o la Sclerosi Laterale Amiotrofica.
Come riportato nelle Linee Guida dell'EGS, in quei pazienti glaucomatosi ad alto rischio di perdere la vista e in cui la sola riduzione della IOP si sia mostrata insufficiente ad assolvere a questo compito, è necessario un trattamento neuroprotettivo da affiancare alla riduzione della IOP che concorra ad aumentare le probabilità di stabilizzazione del danno visivo.
Nella scelta del trattamento neuroprotettivo, il gruppo del Vanderbilt Eye Institute, University Medical Center di Nashville (USA) nella recente pubblicazione su Progress in Retinal and Eye Reserach (2024), conferma che è importante la scelta di molecole con robuste evidenze cliniche.
Infatti, un neuroprotettore per essere definito tale deve avere certamente un meccanismo d’azione provato a livello delle RGC e/o sul nervo ottico; aver dimostrato con studi di farmacocinetica di raggiungere alla giusta concentrazione i siti target; dimostrata efficacia nel rallentare la progressione del glaucoma con evidenze sperimentali e cliniche elettrofunzionali, morfologiche e perimetriche. Di fianco a questi ovviamente sarebbe auspicabile avere una Indicazione Terapeutica approvata.
Ad oggi l’approccio neuroprotettivo nel glaucoma è sempre più integrato nella pratica clinica. Diverse sono le molecole testate in questo ambito e la citicolina è quella con più evidenze. A fronte di queste evidenze il Ministero della Salute ha approvato la citicolina in soluzione orale come Alimento a Fini Medici Speciali con indicazione glaucoma. Con l’obiettivo di esplorare l’uso clinico dei neuroprotettori nel glaucoma in Italia è stata condotta tra ottobre 2022 e ottobre 2023 la Survey Nazionale Neuroprotection in Glaucoma Su.N.I.G – Stop the RoP.